秒级反应，高产率！连续流微反应技术助力重氮化高效合成炔基化合物

炔基是有机化学中用途广泛的官能团，它的合成价值主要是生成新的C-C和C-X（X = O，N，S）键以及用于加成，环加成和过渡金属催化的交叉偶联反应等，是合成药物分子、功能材料、天然产物及精细化学品的重要途径。然而，传统的间歇式炔基化反应常面临产率波动大、放大困难、副产大量有害N₂O气体等问题，制约了其工业化应用潜力。

针对以上问题，都柏林大学Marcus Baumann教授利用连续流技术，采用重氮化条件提出了一种创新的异恶唑酮合成炔的策略。该方法成功克服了产率不稳定、安全生产等难题，并且在较短时间内高效制备多种炔烃产物。

连续流重氮化高效合成炔烃——以异恶唑酮为例

异恶唑酮是指一类含有异恶唑环，并在环上特定位置带有羰基（C=O）的有机化合物，在药物化学、农药化学和材料科学中应用广泛。本研究以异恶唑-5-酮（isoxazole-5-one）为模版底物，在连续流微反应器中进行炔基化反应优化。

图1 流程模式下的炔合成装置

原料配制：将异恶唑-5-酮（1当量）溶解在乙酸（0.1 M）中，制备炔基化所需的溶剂。

反应仪器配制：亚硝酸钠和底物通过进料泵分别进入流动反应器，实现高效的炔基化反应（图1）。

产品分析：反应液收集于饱和碳酸氢钠水溶液中。经有机溶剂萃取、干燥后，以柱层析方法纯化产品，以评估反应产率。

沈氏科技微反应器

关键工艺优化与结果

该研究重点考察了反应温度、反应溶剂体系、亚硝酸钠用量和添加剂等关键参数，最终确定的最优工艺条件如下。

反应条件：在25 ℃、NaNO₂与底物摩尔比为2、FeSO₂·7 H₂O与底物摩尔比为2、AcOH/H₂O （v/v=5:1）的条件下，原料转化率大于90%。

优化结果：当底物溶液（0.1 M）流速为0.61 mL/min，亚硝酸钠水溶液（2 M）流速为3.04 mL/min时，产品的收率达到61%，且反应停留时间仅需35秒，效率相比传统间歇反应提升数十倍。

工艺普适性验证

优化后的连续流工艺成功应用于含异恶唑结构化合物的合成中（图2），证明了该工艺具有良好的底物适用性，能够高效、稳定地获得多种目标炔烃产物。

图2 在流动模式下具有产量的底物范围

克级放大与生产力优势

该工艺的一个关键优势在于其放大潜力：使用Vapourtec E-Series流动反应器（蠕动泵）替代注射泵，实现大体积进料。以1 g底物规模合成2a, 2c, 2l，产率与小试相当（43-57%），生产力达1.7-2.1 g/h。

连续流 vs. 传统间歇反应

本研究开发的连续流炔烃合成工艺，有效克服了传统间歇反应的局限，展现出以下优势。

该研究为异噁唑酮转化为高附加值炔烃提供了可规模化、本质安全且高效的解决方案，印证了连续流微反应技术在应对复杂有机合成挑战、推动绿色安全化工生产方面的潜力。

沈氏科技微连续流撬装系统

沈氏科技子公司微智源，专注微连续流技术领域十余年，已成功服务于医药、农药、染料、新能源材料等多个领域，助力企业解决合成难题，促进实验室创新成果向规模化、商业化生产的转化。

参考文献：Org. Biomol. Chem., 2025,23, 1314-1319